2月4日，安斯泰来宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准适加坦®（富马酸吉瑞替尼片，Xospata®，）上市，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于2020年7月获得中国国家药品监督管理局的优先审评资格，并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下，今已获得批准。 临床急需新药主要是一些国外上市我国尚未上市的罕见病新药，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格，于2018年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。吉瑞替尼如今在中国获批，也将极大满足国内AML患者的临床治疗需求。 靶向FLT3：高选择性吉瑞替尼利剑出鞘，填补临床治疗空白 急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率（AGR）2.51%的速度增至90264例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例（AGR为3.54%）。到2029年，8大主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）人口中，5年确诊的AML流行病例预计将从99624例增加到124065例[1]。 在过去10年间， AML的发病率在不断上升，新发急性髓系白血病发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间，虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗和靶向治疗，但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说，AML 的总体长期生存率仍然不高且未明显改善，预后不良，尤其在难治及老年患者中[2]。 AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员 FLT3[3]。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶（RTK），通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3 基因突变导致FLT3 受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病[4]。 来源：参考文献[3] 1996 年，Nakao 率先报道白血病患者中存在 FLT3 基因突变以及肿瘤特异性[5]。时至今日，FLT3 已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20% - 30%[6]。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（internal tandemduplication，ITD ）和酪氨酸激酶域（tyrosinekinase domain， TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5% [7]。 来源：参考文献[6] 存在 FLT3基因突变的AML患者，其预后相对较差，接受传统化疗的FLT3未突变患者３年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20% [8]。吉瑞替尼则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。 根据药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对 FLT3 缺乏特异性，易导致脱靶毒性。以吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）属于更具选择性和有效性的抑制剂为第二代药物，作为选择性靶向FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。 市场争夺：吉瑞替尼 vs 奎扎替尼 纵观国内针对FLT3突变的AML药物市场格局，虽然第一代药物已经上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但该类药物的优势领域并不在AML，而且AML适应症也并未获得批准，不足以加入对战阵营。国内未来AML治疗，还是会集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林的较量中。在这三款药物中，吉瑞替尼率先获得批准，在时间上占据了足够优势；奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索，不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段，能否取得优势尚不得而知；米哚妥林已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示，落后较多，不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期，故也不能轻视。总体而言，国内针对FLT3突变的AML治疗竞争，未来一段时间的看点还是在吉瑞替尼和奎扎替尼之间。 根据关键临床研究结果显示，接受吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML患者中位总生存时间达9.3个月，而接受奎扎替尼治疗患者仅 6.2个月。另一方面，如前所述，奎扎替尼主要是针对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML），对FLT3-TKD突变的患者无效[9]；而吉瑞替尼对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用，可以说，吉瑞替尼的潜在患者人群较奎扎替尼更大。 来源：NextPharma 在临床治疗中，接受奎扎替尼的AML患者，生存期获益有限（6.3 vs 4.8m）,可能是出现其他 RTK（如 AXL）旁路激活或获得了FLT3网守结构域（F691）和激活环（D835）的突变，进而表现出对奎扎替尼的适应与耐药[10，11]。此外，奎扎替尼治疗期间，患者血细胞减少比例偏高，或许与奎扎替尼对c-Kit 的抑制作用相关[2]。 另一方面，血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳[9]。而在这些方面，吉瑞替尼有着先天优势。首先，吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，在之前接受过索拉非尼治疗的患者中，54%的FLT3-ITD-D835突变患者达到完全缓解[9]。而在激酶选择上，吉瑞替尼显示了高度选择性，对c-Kit没有抑制作用（＞700倍）。 此外，在临床前的研究中，虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢，但在单次或重复给药后，中位最大浓度持续2–6小时，平均消除半衰期为113小时；保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期（ADMIRAL）研究中展现较高完全缓解率的原因之一。 参考文献[13] 参考文献[14] 创新与突破：安斯泰来的肿瘤战略布局 此前，恩扎卢胺是安斯泰来在中国上市的唯一一款肿瘤药物，用于去势抵抗前列腺癌治疗，转移性激素敏感性前列腺癌研究也处于Ⅲ期临床试验。虽然恩扎卢胺治疗效果优异，但是国内同期已经存在阿帕他胺、比卡鲁胺等多个同类产品参与竞争。不难预见，安斯泰来需要更高的“跳板”进入国内肿瘤领域，吉瑞替尼正是这样一款产品。 实际上，作为一家立志处于不断变化的医疗行业的最前沿，将科学的进步转变为患者价值的制药企业，安斯泰来在肿瘤领域深耕多年，如今不但有传统和成熟的靶点产品，更是积极走在创新前沿，布局了多款创新性肿瘤产品。 当前，抗体、ADC药物等产品的竞争愈演愈烈，安斯泰来的肿瘤管线布局也有不少亮点，比如与Seagen合作的Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin是全球唯一一款上市的Nectin-4靶标产品，适应症为尿路上皮癌，将是恩扎卢胺的有利补充。此外，claudin18.2抗体也已经进展到临床Ⅲ期，处在全球最前端，国内布局的企业仍为临床早期阶段（Ⅰ期）或临床前研究。此外，在早期产品布局方面，安斯泰来也有GITR激动抗体（ASP1951/PTZ-522）和溶瘤病毒（ASP9801）处于领先，由此可见安斯泰来也是真正处在医药行业最前沿。 即便是回到靶向FLT3突变AML的药物市场竞争上，安斯泰来也在持续寻求突破。当前，吉瑞替尼相比奎扎替尼已经在更广的患者群体显示出总生存期优势。对于米哚妥林，安斯泰来直接发起了一场“头对头”PK（NCT03836209，NCT04027309）。毫无疑问，吉瑞替尼会是安斯泰来进入中国血液肿瘤领域的有力跳板，对于扩展安斯泰来在中国肿瘤市场领域的地位将有极大推动作用。 结 语 吉瑞替尼的上市对国内AML患者和安斯泰来而言均意义重大，一方面填补了FLT3突变阳性AML患者的靶向治疗空白；另一方面吉瑞替尼与其他AML新疗法，如BCl2抑制剂维奈克拉等，并非是直接竞争关系，在不同的AML亚型疾病中共同为患者带来治疗改变，将来也可以作为联合用药方案扩大AML患者受益群体。 在与同类产品竞争中，吉瑞替尼当前占据了时间上的最大优势。奎扎替尼在2017年便开展了临床Ⅲ期研究，但至今尚未提交上市申请；米哚妥林作为最直接的竞争对手，国内临床试验尚未公示。作为临床急需新药，吉瑞替尼的上市必然会受到国内患者群体和临床医生的重视，如果能够加速进入国家医保谈判，药品的市场放量和霸主地位将迅猛而来。 参考资料 [1]GlobalData:Acute Myeloid Leukemia - Epidemiology Forecast to 2029 [2]程弘绩，杨艳丽. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展. 癌症进展, vol18（1）：14-17 [3]Rosnet O, Mattei MG, Marchetto S, et al. 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